9月1日，由貴州百靈申辦、我國首個(gè)“全科”證候類(lèi)中藥新藥——“黃連解毒丸”Ⅲ期臨床試驗數據揭盲會(huì )在天津順利召開(kāi)，標志著(zhù)該項目進(jìn)入臨床數據分析和總結階段，距離中藥新藥上市申報更進(jìn)一步。

會(huì )上，黃連解毒丸Ⅲ期臨床試驗主要研究者天津中醫藥大學(xué)第一附屬醫院副院長(cháng)王保和教授與申辦方代表貴州百靈企業(yè)集團制藥股份有限公司研發(fā)總監夏文共同揭開(kāi)盲底。原研單位中國中醫科學(xué)院中藥研究所原副所長(cháng)邊寶林教授、王宏潔研究員、周?chē)绹啦┦?，合同研究組織（CRO）北京博諾威醫藥科技發(fā)展有限公司董事長(cháng)王昕博士、醫學(xué)總監楊慧銀博士等與該項目相關(guān)的各方共同見(jiàn)證了全部揭盲過(guò)程，確認盲底保存完整、抽取部分數據核對準確無(wú)誤。

揭盲會(huì )后，各位專(zhuān)家就臨床試驗總結報告框架、藥品說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)等進(jìn)行了討論，就藥品說(shuō)明書(shū)“功能主治”“注意事項”等核心內容達成了共識，為后續工作開(kāi)展奠定了堅實(shí)基礎。資料顯示，此次黃連解毒丸Ⅲ期臨床試驗采用了獨特的“中醫證候+Biomarkers”評價(jià)方式，將傳統中醫智慧與現代科學(xué)嚴謹性相結合，對我國“證候類(lèi)”中藥新藥的評價(jià)方式產(chǎn)生里程碑式的影響，具有重要的科學(xué)價(jià)值和實(shí)際應用意義。

源自清熱解毒第一方國內首個(gè)獲批臨床研究的中藥“證候類(lèi)”新藥

黃連解毒丸是由黃連解毒湯全方經(jīng)提?。ㄋ澹┘庸ぱ芯慷傻闹谐伤幫鑴?。其原方黃連解毒湯出自《外臺秘要》，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，是體現中醫藥“異病同治”思想和最具代表性的中醫清熱解毒方劑學(xué)中的經(jīng)典名方，具有清熱瀉火解毒功效，主治實(shí)熱火毒、三焦熾盛之證。該方亦為全國高等中醫藥院校規劃教材《方劑學(xué)》中清熱解毒第一方。

歷經(jīng)1600多年臨床使用，其常用于口腔潰瘍、急性咽炎、牙齦炎、敗血癥、膿毒血癥、痢疾、肺炎、泌尿系統感染、流行性腦脊髓炎、乙型腦炎及感染炎癥等上百種實(shí)熱火毒證引起的各系統性疾病，是典型的“證候類(lèi)”藥物。

黃連解毒丸全方由黃芩、黃連、黃柏、梔子四味中藥材組成：方中黃連清瀉心火，主瀉中焦之火，為君藥；黃芩瀉上焦之火，為臣藥；黃柏瀉下焦之火，是為佐藥；梔子通瀉三焦，導熱下行，引邪熱從小便而出，為使藥。這種精煉的配伍方式體現了經(jīng)典名方黃連解毒湯清熱解毒、苦寒直折的特點(diǎn)，能夠有效清除三焦實(shí)熱火毒證。

2013年11月，中國中醫科學(xué)院中藥研究所原副所長(cháng)邊寶林教授團隊完成黃連解毒丸的臨床前研究，并按原《藥品注冊管理辦法》“中藥、天然藥物注冊分類(lèi)”第6.1.2類(lèi)新藥，即“來(lái)源于古代經(jīng)典名方，主治為癥候的中藥復方制劑”要求，向CDE提交新藥臨床申請（IND），于2016年12月獲得批準臨床試驗，成為我國首例獲準開(kāi)展臨床研究的主治為證候的中藥新藥。 

“中醫證候+Biomarkers”評價(jià)方式開(kāi)創(chuàng )“證候類(lèi)”中藥新藥臨床療效評價(jià)先河

自2017年貴州百靈與中國中醫科學(xué)院中藥研究所簽訂《技術(shù)轉讓合同》，順利受讓“黃連解毒丸”項目以來(lái)，公司將其列為重點(diǎn)研發(fā)項目，整合一切優(yōu)勢資源不斷加大研發(fā)投入，推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程，整個(gè)臨床研究跨越了新冠疫情期，項目組克服重重困難，短短數年時(shí)間就完成Ⅱ期、Ⅲ期全部臨床試驗，現已進(jìn)入收官階段，不僅僅在時(shí)間進(jìn)度上體現了高效性，更在臨床試驗規范性、證候類(lèi)新藥評價(jià)標準等方面體現了專(zhuān)業(yè)性和先進(jìn)性，成為全國首例完成全部臨床研究的證候類(lèi)中藥新藥。

長(cháng)期以來(lái)，“證候類(lèi)”中藥的研究一直是中藥創(chuàng )新研究的熱點(diǎn)，但評價(jià)“證候類(lèi)”中藥新藥的臨床療效依舊是研究難點(diǎn)。近年來(lái)，根據國家藥監局藥品審評中心（CDE）相關(guān)政策，在中國工程院張伯禮院士等專(zhuān)家的親自指導下，中國中醫藥學(xué)會(huì )為“黃連解毒丸”項目建立起三焦實(shí)熱證和實(shí)熱火毒證的臨床證候診斷及評價(jià)的行業(yè)標準，為項目的臨床試驗提供了依據，也為其他“證候類(lèi)”中藥的開(kāi)發(fā)評價(jià)提供了借鑒和方向。

天津中醫藥大學(xué)第一附屬醫院副院長(cháng)王保和教授連續擔任黃連解毒丸項目Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的主要研究者。臨床試驗均采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照方式展開(kāi)，其中Ⅱ期臨床試驗入組病例數共240人，旨在探索黃連解毒丸用于實(shí)熱火毒證的有效性作用特點(diǎn)，觀(guān)察黃連解毒丸臨床使用的安全性，初步分析有效性和安全性結果，推薦后續試驗的用藥時(shí)間和適宜人群。

與此同時(shí)，中國中醫科學(xué)院中藥研究所原副所長(cháng)邊寶林教授團隊對實(shí)熱火毒證患者證候轉歸前后的Biomarkers（生物標志物）進(jìn)行了系統研究，從上萬(wàn)個(gè)生物標志物中，篩選出近十個(gè)與實(shí)熱火毒證候和臨床療效相關(guān)的Biomarkers，并完成驗證。

基于此，2023年2月開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗進(jìn)一步采用獨特的“中醫證候+Biomarkers”評價(jià)方式，為“證候類(lèi)”中藥的審評和構建中醫藥診斷技術(shù)與評價(jià)標準體系提供了方向。該臨床試驗共入組840例病例，從百余種符合中醫實(shí)熱火毒證、三焦熾盛證辨證標準的西醫疾病中，選擇以急性咽炎、復發(fā)性口腔潰瘍、牙齦炎、便秘四種病證為載體進(jìn)行臨床驗證，進(jìn)一步評價(jià)黃連解毒丸治療中醫實(shí)熱火毒證的有效性、安全性以及作用機制，為后續申報上市提供依據和支持。

揭盲會(huì )結束之際，夏文總監向與會(huì )專(zhuān)家表示了誠摯感謝。他指出，此次揭盲會(huì )的順利召開(kāi)，是黃連解毒丸新藥研發(fā)進(jìn)程中的重要節點(diǎn)，為完成全部新藥研究開(kāi)啟了“倒計時(shí)”。隨著(zhù)“三結合”中藥新藥注冊審評體系的不斷完善，在充分運用中醫藥理論、人用經(jīng)驗和臨床經(jīng)驗相結合的指導下，“黃連解毒丸”有望實(shí)現我國“證候類(lèi)”中藥新藥零的突破，為中藥新藥的守正創(chuàng )新、傳承發(fā)展起到開(kāi)創(chuàng )性的引領(lǐng)作用。接下來(lái)，我們將加快完成新藥上市申報前的準備工作，為早日提交新藥上市申請（NDA）創(chuàng )造條件。